2022年7月1日信立泰跌岩起伏的过往一

信立泰(002294)：每股净资产 7.21元，每股净利润 0.5元，历史净利润年均增长 31.33%，预估未来三年净利润年均增长 21.42%，更多数据见：信立泰002294核心经营数据

信立泰的当前股价 25.51元，市盈率 46.16，未来三年的估值假设和预期收益率如下：
15倍PE，预期收益率 -47.37%；20倍PE，预期收益率 -29.83%；25倍PE，预期收益率 -12.29%；30倍PE，预期收益率 5.26%。

2022年7月1日：信立泰跌岩起伏的过往（一）

一、传奇的抗血凝药物“泰嘉”

信立泰的故事要从泰嘉说起，一款重磅产品支撑信立泰20年，一招集采信立泰差点殒命，生死考验之后的信立泰开始走向创新发展之路，躺着赚钱的日子没有了，需要努力奋斗。

泰嘉（硫酸氢氯砒格雷）是国内抗血小板聚集推荐用药，是仿制药，是心脏搭桥手术用药品，主要预防动脉粥样硬化血栓形成事件，为近期心肌梗死（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病、急性冠脉综合征、非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）等患者提供治疗。

硫酸氢氯砒格雷用于心血管疾病的二级预防，是指对已经发生冠心病和其它动脉粥样硬化性血管疾病的患者早发现、早诊断、早治疗，目的是改善症状、防止病情进展、改善预后，降低病死病残率，同时防止疾病的复发。

原研药波立维（硫酸氢氯砒格雷）是赛诺菲研制，1997年获得美国FDA批准，率先在美国上市，随后陆续进入欧洲、加拿大、澳大利亚、日本等国，凭借疗效好、不良反应小等优点，硫酸氢氯砒格雷上市后表现不俗，销售额连年攀升，2011年达近百亿美元巅峰，成为全球“重磅炸弹”型药物。2001年才在中国上市，晚于信立泰的泰嘉。

2000年泰嘉（硫酸氢氯砒格雷）在我国上市，由于特定历史原因，深圳信立泰公司的硫酸氢氯砒格雷片“泰嘉”抢在原研药波立维取得了行政保护前获批上市，与原研药在中国市场长期共存。2001年波立维（硫酸氢氯砒格雷）才在中国上市，第二家国产硫酸氢氯砒格雷直到2012年才上市（2012年新乐普药业的帅克硫酸氢氯吡格雷片上市发布）。目前，我国市场有3家企业的硫酸氢氯吡格雷片剂销售：赛诺菲的波立维（占60%市场份额）、深圳信立泰的泰嘉（占30%市场份额）、乐普药业的帅泰和帅信（占10%市场份额）。

但就抗血小板药物还有泰德制药和阿斯利康，他们五家占整个市场销售额的89%，其中：赛诺菲的波立维第一（硫酸氢氯吡格雷）、深圳信立泰的泰嘉第二（硫酸氢氯吡格雷）、泰德制药贝前列素第三（贝前列素前列环素(PGI2)的衍生物。在由血管壁合成的各种体液性因子中，前列腺环素(PGI2)是最早上市的能调节血管张力而且对维持各种组织血流起重要作用的物质），乐普药业的帅泰和帅信第四（硫酸氢氯吡格雷）、阿斯利康特格瑞洛第五（新一代二磷酸腺苷ADP受体拮抗剂替格瑞洛）。

二、抗血凝药物的种类

抗血小板药是用来抑制血小板的环氧化酶生长的药物。

（一）环氧化酶抑制剂：阿司匹林，也就是血栓素A2（TXa2）抑制剂阿司匹林。

药物作用机理：血栓素A2（TXa2）是血小板活化和血管收缩强有力的激动剂，血栓素与G-蛋白偶联受体结合，引起磷脂酶C（PLC）β活化，从而使血小板细胞中的钙离子增加，随后血小板细胞被激活；阿司匹林通过口服，被胃和小肠吸收，机理为抑制花生四烯酸环氧酶，从而阻断血栓素A2（TXa2）的合成，致使血小板细胞不能被激活，实现抗血小板作用。

阿司匹林通过口服方式进入人体，服用后1小时达峰值血药浓度，在胃里和小肠上段吸收，并以结合代谢物和游离水杨酸从肾脏排泄。

（二）二磷酸腺苷ADP受体拮抗剂（P2Y12受体拮抗剂）：主要包括噻吩砒啶（硫酸氢氯砒格雷、普拉格雷、噻氯匹定），非噻吩砒啶（坎格雷洛、替卡格雷）。

药物作用机理：二磷酸腺苷ADP受体拮抗剂与血小板膜表面ADP受体结合后，组织了与ADP受体相偶联的GP-Ⅱb/Ⅲa受体的结合点位暴露，使配体无法结合，血小板的聚集受到抑制。ADP受体主要有两种亚型：P2Y1和P2Y12，ADP（二磷酸腺苷）与P2Y12结合后，能够触发形成稳定、持久的血小板聚集效应。

噻吩砒啶类：目前有3 个阻断P2Y12的噻吩吡啶衍生物用于临床: 噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，大规模随机临床试验为其抗血栓作用提供了明确的证据。这三种化合物均为前药，在体内需经过肝细胞色素P450 系统代谢成为有活性的代谢产物，才能发挥抗血栓作用。在临床实践中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷起效快，引起出血的危险小，毒副作用少。然而，氯吡格雷目前正面临着起效更快、作用更强大的普拉格雷的挑战。与氯吡格雷个体反应的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一致，但同时出血的风险也随之增加。

①噻氯匹定：噻氯匹定是噻唑吡啶类化合物，能阻断Gi蛋白耦联的ADP 受体。药物动力学窿氯匹定口服后能迅速吸收。口服后1-3 h 达血药峰值。健康受试者一次口服50,1000mg时, 血药峰值浓度分别为0.61 ,2.13 m g / L , 可分布于全身组织, 以尿粪血液和睡液中浓度较高。59 %可经尿排泄, 25 % 经大便排泄,T1/2为14 h( 8-25 h )。本品为前药，需经过肝细胞色素P450转化为活性代谢物。主要是经N-脱经作用和氧化作用打开噻吩环而代谢。噻氯匹定可抑制凝血酶胶原肾上腺素、花生四烯酸、瑞斯托菌素及血小板激活因子等引起的血小板聚集反应。大量噻氯匹定临床应用证明，由噻氯匹定导致的各种不良反应包括粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、肝毒性等，停药后症状消失，但其严重的骨髓抑制对患者生命构成威胁。

②氯吡格雷：作为第二代P2Y12受体拮抗剂，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可选择性地不可逆地阻断ADP 和血小板P2Y12 受体结合，达到抑制血小板聚集的作用。作用机制：氯吡格雷属噻吩吡啶类，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受体，从而抑制活化血小板释放ADP所诱导的血小板聚集。氯吡格雷是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合。口服经胃肠道吸收后在肝脏内迅速代谢，血浆中原形药物浓度极低，血药浓度达峰时间约为1 h，血浆清除半3．不良反应：主要不良反应为出血(严重出血事件的发生率为1．4%)、胃肠道不适、皮疹、头痛、眩晕、头昏和感觉异常，少数患者有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒。氯吡格雷导致中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜的发生率明显低于噻氯匹定，无需常规监测血小板计数。禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；严重肝脏损害等。

③普拉格雷：是第三代P2Y12 受体拮抗剂剂，它是前体药物，需要在肝脏内代谢成活性代谢产物后才能发挥不可逆的阻断ADP 的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代谢产物产生更快，活性更高。马晓兵将收治160 例冠心病患者随机分为两组，分别给予普拉格雷和氯吡格雷，结果显示两组治疗前后血小板聚集率( MPA) 和平均血小板反应指数( PRI) 研究组均明显优于对照组( P<0 .05)，由此表明普拉格雷在治疗冠心病的疗效优于氯吡格雷。Ruff 等对不同地区的共13608 例急性冠脉综合征患者进行分组，分别给予普拉格雷和氯吡格雷，发现普拉格雷无论从安全性还是临床疗效上均优于氯吡格雷。

非噻吩砒啶：

①替卡格雷：替卡瑞洛作用与坎格雷洛类似，不需要在肝脏内转化为活性代谢物，而直接可逆性的竞争抑制P2Y12 受体。Wallentin等对18 624 例住院患者预防心血管疾病发生的急性冠脉综合征( 有或无ST 段抬高) 的随机双盲试验中，比较了替卡瑞洛和氯吡格雷在使用负荷剂量时作用效果。结果表明，与氯吡格雷相比替卡瑞洛可显著降低患者的心血管性死亡、心肌梗死或卒中的发生率。Lindholm 等大规模临床研究也证实替卡瑞洛在减少患者缺血性疾病的发生和总死亡率上优于氯吡格雷。

②坎格雷洛（Cangrelor)：是可逆性的P2Y12受体拮抗剂，与噻吩类的氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要在肝脏内转化为活性代谢物，可直接阻断ADP 的作用。Storey观察使用氯吡格雷与坎格雷洛在患者经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous coronary intervention，PCI) 前后的临床效果，发现作为直接阻断受体的坎格雷洛组，患者48 h 内的死亡率低于氯吡格雷组，证实了坎格雷洛临床治疗的安全性。

③替格瑞洛（Ticagrelor）：替格瑞洛为新型P2Y12受体拮抗剂，直接、可逆性地抑制血小板P2Y12受体，无需代谢活化。替格瑞洛血浆半衰期为8～12 h，需每日给药2次。服用负荷剂量替格瑞洛后30 min内即可显著抑制血小板活性，达到最大药效需2 h。停药后血小板功能恢复快。替格瑞洛除了作用于P2Y12受体外，还可抑制红细胞对腺苷的再摄取，血清腺苷具有抗血小板和扩张血管作用，但同时呼吸困难和心动过缓等不良反应增加。替格瑞洛不良反应：出血可表现为轻微或严重出血。此外，还有呼吸困难，胃肠道症状如呕吐、腹泻、腹痛、恶心等。呼吸困难通常为轻、中度，与剂量相关。部分患者无需停药可缓解，合并哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者在替格瑞洛治疗中发生呼吸困难的绝对风险可能加大，应慎用。临床研究显示替格瑞洛可致缓慢心律失常，心动过缓患者慎用。此外，替格瑞洛与已知可引起心动过缓的药物联合时应谨慎。应避免与CYP3A4强效抑制剂联合使用；与替格瑞洛合用时辛伐他汀、洛伐他汀剂量不得>40 mg。替格瑞洛禁忌证：出血性疾病；活动性出血，如重要脏器的出血(颅内出血、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血等)；有颅内出血病史者；中一重度肝脏损害患者；正在服用强效CYP3A4拮抗剂(如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦等)。

（三）凝血酶受体拮抗剂。

药物作用机理：凝血酶受体的蛋白酶激活受体( protease-activated receptor，PAR) 属于G 蛋白偶联受体家族。它有4 种亚型，其中PAR-1 和PAR-4 在人类的血小板中表达。由于PAR-4 仅在高浓度凝血酶条件下才会诱导血小板聚集，且在PAR-1 功能表达完整时，PAR-4 不表达，所以PAR-1 是最主要的凝血酶受体。凝血酶受体拮抗剂也是目前最受关注和最有发展前景的抗血小板药物。

① Vorapaxar( SCH-530348)（沃拉帕沙）是一种强效的、选择性、高亲和力和口服活性的PAR-1 拮抗剂。虽然多项Ⅱ期临床试验证实了其安全性和耐受性。但是Morrow 等大规模临床研究表明，虽然Vorapaxar可以降低接受标准治疗的动脉粥样硬化患者的心血管死亡或缺血风险，但是它增加了包括颅内出血在内的中度或严重出血的风险，引起了研究人员的担忧。默克公司在Vorapaxar 临床试验中发现了一些潜在出血性的问题，推迟了Vorapaxar 的上市时间。2013 年7 月，FDA 接受了审查默克公司的Vorapaxar 上市申请。最新报道显示，FDA 心血管和肾脏药物顾问委员会( CRDAC) 建议批准该公司的抗血小板药物Vorapaxar 的上市。

②Atopaxar( E5555) 是一种新型可逆性PAR-1 拮抗剂，口服后吸收迅速且生物利用度高。Serebruany等研究证实，Atopaxar 在体外也可以拮抗PAR-1 受体，并且能协同阿司匹林发挥抗血小板的作用。Goto 等在患有急性冠状动脉综合征或高风险的冠状动脉疾病日本患者Ⅱ期临床双盲试验中，发现50、100 和200 mg 的Atopaxar 均不会增加临床重大出血( ACS: 6.6% 安慰剂vs 5.0%E5555，P> 0.73; CAD: 4.5% 安慰剂vs 1. 0%E5555，P>0.066)，并且所有试验剂量显著达到的血小板抑制作用水平( 100 mg 和200 mg E5555，抑制率>90%，50 mg E5555，抑制率>20% ～ 60%)，证实了Atopaxar 的安全性与有效性。

（四）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂：替罗非班、依替巴肽、阿西单抗。

药物用作机理：血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)lI b/Ⅲa受体抑制剂由于纤维蛋白与GPⅡb /Ⅲa 相互作用是血小板聚集的最后一个关键步骤，并且GPⅡb /Ⅲa 只在血小板表达，显然，发展GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂是抗血小板治疗的一个最有力的手段，可以发挥强大的抑制血小板聚集的作用。

①阿西单抗：阿昔单抗是嵌合抗原结合片段( antigen-binding fragment，Fab) 的小鼠抗人GPⅡb /Ⅲa 受体的单克隆抗体，通过空间位阻作用阻挡配体与GPⅡb /Ⅲa 的结合。临床上在经皮冠状动脉介入治疗( percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)，包括球囊血管成形术、粥样斑块切除术和主要的支架植入术时，使用阿昔单抗作为辅助治疗。但是阿昔单抗具有潜在的免疫原性，易产生过敏反应; 不可逆性拮抗GPⅡb /Ⅲa 受体，出血反应多见，而且费用较高。随后开发的替罗非班、依替巴肽相对分子质量小，与GPⅡb /Ⅲa 受体可逆的结合，减少了过敏反应和出血的发生。

②替罗非班：替罗非班是一种特定的非肽类的GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂，模仿GPⅡb /Ⅲa 受体识别精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸( RGD) 肽，对ST 段抬高的急性心肌梗死患者的治疗是有效的。依替巴肽是一个模仿蛇毒barbourin 中的KGD 序列的环七肽。它安全有效地降低了正在接受PCI 的患者的急性不良后果，对不稳定型心绞痛的治疗也是有效的。拉米非班是一个合成的、非环、非肽类的小分子GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂，与阿昔单抗相比，抗血小板作用增强，出血的不良反应也更常见，临床应用受限。许多临床试验和meta 分析的评价表明，在长期随访中发现使用GPⅡb /Ⅲa 受体拮抗剂治疗可以降低患者的死亡率，但出血和血小板减少的不良反应仍需注意，尽管发生率较低。

（五）磷酸二酯酶抑制剂：双嘧达莫和西洛他唑。

药物作用机理：环磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 作为细胞内信号传导重要的第二信使，在血小板聚集中发挥重要作用。cAMP 升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶( phosphodiesterase，PDE) 水解cAMP，降低细胞内cAMP 水平，促进血小板聚集。因此抑制磷酸二酯酶，可以有效的抑制血小板聚集。西洛他唑是PDE 抑制剂，舒张血管，抑制多种激动剂引起的血小板聚集。

①双嘧达莫：又名潘生丁,1960 年作为血管扩张剂应用于临床, 随后体外实验发现双嘧达莫具有抑制血小板聚集的作用, 因此逐渐被应用作为抗血小板药物。其主要的作用机制是抑制血小板磷酸二酯酶, 进而激活血小板腺苷环化酶, 使血小板内cAMP浓度增高, 起到抗血小板聚集作用。但随着新型抗血小板药物的涌现, 潘生丁在冠心病中的应用已较少见。

②西洛他唑：西洛他唑是喹啉类衍生物, 其本身及代谢产物通过抑制血小板磷酸二酯酶的活性( 特别是磷酸二酯酶Ⅲ), 进而抑制cAMP 的降解和转化、导致血管内及血小板cAMP 浓度升高, 最终起到扩张血管和抑制血小板聚集的作用。我们新近对19个随机对照研究进行了Meta 分析, 共纳入7464 例患者, 结果发现: 对于冠状动脉支架植入术后的患者, 以西洛他唑为基础的三联抗血小板( 阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑) 治疗较常规的双联抗血小板( 阿司匹林, 氯吡格雷) 治疗显著减少了最小管径的晚期丢失和支架内再狭窄的发生, 降低了靶血管或靶病变的再次血运重建率。但与双联抗血小板治疗相比, 三联抗血小板治疗未显著减少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓等主要终点事件。因此, 西洛他唑应适用于植入支架后有再狭窄高风险的冠心病患者, 如合并糖尿病、小血管、长病变、分叉病变PCI 后等。