林奇法则：糖尿病学习贴（二）

药品分析之胰岛素：由于胰岛素是糖尿病目前使用最大的品类，我们需要单独拿出一篇文章来分析。

一、胰岛素的历史研发进程

动物胰岛素：来自动物脏器，由于容易产生免疫反应，目前基本被淘汰。

二代胰岛素：体外合成人胰岛素，由于与人自身胰岛素结构类似，人工合成胰岛素逐步替代动物源性胰岛素。

三代胰岛素：随着技术发展，人们发现通过改变体外合成胰岛素的结构，能够控制其在体内发挥效果的时间效果能够得到更好的控制，胰岛素衍生物应运而生。

四代胰岛素：主要是研发超长效胰岛素，使胰岛素的效用时间延长，比如一周注射一次。以及给药方式的新剂型，我们知道胰岛素是蛋白类药物，口服进入肠胃后会被自动分解，无法起到作用。

二、胰岛素的起效时间和持续时间分类

由于国人的饮食习惯导致国内主要使用预混胰岛素，其中有通化东宝的甘舒霖30R和甘舒霖50R。

三、胰岛素给药途径分类

注射型：目前全球的胰岛素主要是注射型胰岛素，也是国际的主流品种。

口服型：最快的是以色列Oramed Oramed公司的ORMDORMD-0801但至今没有明确结果，口服产品的吸收效率也还无法确定。

吸入型：主要是通过肺部吸入，但是相关产品不易携带，且雾化效果较差，吸烟或者有肺部疾病的人无法使用。

四、胰岛素行业格局

国际

高度集中，基本被三巨头瓜分，国内企业想进入国际市场基本没有可能。2016年全球国际胰岛素费用达212亿美金（约1200亿人民币）。

国内

当前格局：数据较早是2015年的，我们可以看到三巨头在国内的市场份额也非常高，但是国内通化东宝和甘李市场份额在逐步提升，国产替代进口的过程持续发酵。2015年中国胰岛素费用达176亿人民币。

未来格局：国内实际目前也仅有三家公司在供应胰岛素产品：通化东宝，甘李药业，联邦制药。东阳光药的门东胰岛素和甘精胰岛素分别进入临床三期，海正药业甘精胰岛素和门冬胰岛素启动临床III期研究，预计总体格局不会发生大的变化。

未来仍将是高度垄断的市场。

我们可以看到胰岛素行业还是有一定的壁垒，不然国际上不会只有三家公司生产该产品。其中主要原因可能有两个：

第一，生产壁垒较高，主要体现在以下几个方面：

（1）胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素，生产工艺较其他基因工程蛋白质药物要复杂的多，传统礼来的胰岛素工艺包括34 步，通化东宝经改进后仍有17 步，而大多基因工程产品的工艺步骤一般都在5 步以内；

（2）胰岛素分子量较小，其高效表达困难，占细胞总蛋白的量相应较低，对表达效率的要求更高；

（3）胰岛素单支装量大，对产能依赖大，以一支400IU计算，其装量为15mg 以上，300IU 装量为11.58mg，而传统细胞因子类如干扰素、生长抑素等装量都是以微克计算；

（4）单支装量大，且重复注射，对胰岛素的品质和均一性有更高的要求，胰岛素产业化如没有大规模发酵纯化系统则很难控制每批次品质重要指标（如活性剂纯度）的一致性，因此其虽然是最早出现的基因重组类药物，但目前全球能产业化的企业仍屈指可数。

因此国内两大制药巨头恒瑞和正大天晴临床申请在2015年双双退回。虽然全球有40多个实验室成功研制出了毫克级的重组人胰岛素，但全球来看，单装置能大规模产业化年量产3吨冻干粉以上的只有诺和诺德，礼来和通化东宝，而甘李药业仅有0.25吨，因此预计未来国内的市场会是国际三巨头和国内三家公司的博弈。东阳光药和海正药业的胰岛素产业化成疑，需要持续观察。

第二，其实胰岛素早在1921年就被发现，国际上胰岛素的专利期不断延长，很好的阻止了新进入者，稍微改一改胰岛素分子，就能额外申请专利。

五、二代三代胰岛素国内市场状况

国内胰岛素市场和国际不太一样，由于用药价格以及医保等因素造成国内二代胰岛素还是主流品种，三代胰岛素主要在一线和二线城市使用，但是未来随着各家中国企业的三代胰岛素进行生产，三代胰岛素加大医保报销比例，会导致三代胰岛素占比逐渐提高。